Als strategischer Machtpunkt erzbischöflicher Regierung wurde die Moritzburg elf Mal im Zuge des 30jährigen Krieges besetzt. Ein nächtliches Feuer zerstörte das Schloss am 6. Januar 1937 unter kursächsischer Besatzung.

Just als Erzbischofs Augusts Bruder, Johann Georg II., das Schloss für dessen Amtsantritt einnehmen, brannte das Residenzschloss nieder. Schwedische Truppen vollzogen die totale Zerstörung mit der Sprengung des südwestlichen Eckturms im folgenden Jahr.
Durch die Bestimmungen des Westfälischen Friedens von 1648 hatte das Erzbistum als verweltlichtes Herzogtum an Kurbrandenburg zu fallen. Seit dem Tod August von Sachsen-Weißenfels, des letzten Erzbischofs von Magdeburg, im Jahr 1680 war die Ruine unbewohnt. Der 'Alte Dessauer', Fürst Leopold von Anhalt-Dessau, quartierte um 1717 das preußischen Regiment in der Ruine. Die militärische Nutzung betraf den Schlosshof als Exerzierplatz sowie einen zweigeschossigen Neubau in der nordöstlichen Ecke mit Barockformen. Er diente als Lazarettbau.